第1304章 你特麼挺能猜的（1/2）
張林興沖沖地離開實驗室後，楊平將注意力轉回大屏幕上的「身份圖譜」。
即使這真是胰腺癌的共性靶點，設計出能精確識別它的K因子也非常難，更別說還要保證新的K因子的安全性、特異性、遞送效率……」
楊平分析道：「現在我們面臨幾個技術難關——蛋白複合物的三維結構解析；基於該結構設計具有高親和力與特異性的K因子； K因子在體內的穩定性與遞送系統。設計K因子是最難的，雖然我們有現在的K因子做參考這也是一件難度極大的工作。」
教授都說難，那真的難。
「結構解析可以交給我。」陸小路主動請纓，「我們研究所不是剛剛安裝了冷凍電鏡嘛，300kV的Titan Krios，配套了最新的直接電子探測器，如果樣本準備得好，理論上可以解析到近原子解析度。」
「需要多少樣本？」宋子墨問。
「純化後的蛋白複合物，至少需要0.5毫克，純度要在95%以上。」陸小路報出數字。
唐順倒吸一口涼氣：「從胰腺癌細胞里純化出0.5毫克膜蛋白複合物？這得培養多少細胞？」
「至少……500升培養規模。」徐志良迅速心算，「而且……膜蛋白純化得率通常低於1%，實際……需要更多。」
「按常規速度這起碼要兩個月才行，不過使用我們的擴增技術可以加快培養速度，你們將樣本細胞取來交給我，我來培養，培養細胞是我們的老本行。」唐順接來培養細胞的工作。
「也許有另一種思路可以節約時間，讓觀察立即開始。」一直沉默的格里芬突然開口，他的中文很流利。
所有人都看向他。
格里芬走到白板前，拿起筆：「我在美國時參與過一項非傳統結構解析的工作。當時我們面對的是一個極難純化的膜受體，最後採用了原位結構解析的方法，不是純化蛋白，而是在接近天然狀態的細胞膜上直接觀察。」
他畫了個簡單的示意圖：「具體來說，我們將目標蛋白標記上金納米顆粒，通過低溫電子斷層掃描技術，對完整細胞的局部區域進行三維成像。雖然解析度達不到原子級別，但足以看清蛋白的大致構象和關鍵相互作用界面。有了這些信息，就可以用計算模擬的方法補全原子細節。」
「這方法有先例嗎？」宋子墨問。
「2019年《自然》上有篇論文，解析了細胞突觸中NMDA受體的原位結構，解析度到了4.5埃。」楊平準確引述，「關鍵在於標記技術和圖像處理算法。金標記可能會干擾蛋白天然構象，我們現在有更好的選擇——基因編碼的迷你標籤，比如ALFA-tag或SpyTag，可以共價結合特異的納米標記物，干擾更小。」
格里芬沒想到楊教授居然對這種偏門論文都有過涉獵，他的知識面這麼廣。
陸小路的眼睛亮了起來：「如果能在癌細胞原位看到這個身份鎖的結構，不僅能指導K因子設計，還能驗證它在真實腫瘤微環境中的狀態，這比純化後可能失活變性的蛋白更有意義。」
「但技術難度很大。」格里芬謹慎地說，「冷凍電子斷層掃描對樣本製備要求極高，圖像信噪比低，數據處理複雜……」
「我們可以試試。」楊平拍板，「陸小路，這個方向由你負責，多與格里芬交流，先從少量細胞開始摸索條件。」
「是，教授。」陸小路認真點頭。
格里芬非常興奮，他的意見得到楊教授的認可，這可是他進修史上可以吹牛的高光事件。
安排完結構解析的工作，楊平轉向另一個難題：「即使有了結構，設計K因子也是個挑戰。傳統的抗體或小分子都難以滿足要求，抗體太大，難以穿透腫瘤基質；小分子特異性不夠，容易脫靶。」
「也許可以借鑑自然界的靈感。」宋子墨若有所思，「教授，還記得您之前提到過的分子膠水概念嗎？某些天然化合物能夠將兩個原本不結合的蛋白拉在一起。如果我們能找到或設計一種分子，能特異性地將胰腺癌細胞的身份鎖和免疫細胞的殺傷受體粘在一起……」
楊平沉思片刻：「K因子與這些事完全不同的理論，在K療法沒有鋪開之前，我們不是一直在尋找新的K因子嗎？一無所獲！現在我們已經找到胰腺癌的身份鎖，按照我們在骨肉瘤的研究成果來看，這個身份鎖一定對應一把鑰匙，這把鑰匙一定存在，只是我們沒找到而已，這部分工作我來做吧。」
教授要親自出手了？
疫苗的增強子X-2的研究過程尚歷歷在目，教授可是帶著幾個剛畢業的博士突破重重困難，讓X-2驚艷亮相。
現在教授親自研究針對胰腺癌的K因子？是不是說明這事已經成功了一半？宋子墨的直覺是這樣的。
……
深夜十一點，研究所實驗大樓里大部分燈已經熄滅，只有結構生物學實驗室的燈還亮著。
陸小路站在冷凍電鏡控制台前，眼睛盯著屏幕上不斷刷新的數據流。他已經連續工作了十四小時，但精神依然高度集中。樣本製備比預想的順利，他採用了一種改良的低溫固定方法，最大限度地保留了細胞膜蛋白的天然狀態。
屏幕上，經過初步處理的斷層掃描圖像逐漸清晰。無數細胞器的輪廓中，細胞膜上分布著一些明顯的顆粒狀結構，那是用SpyTag標記的PANC-ID1複合物。
「解析度初步估計在20埃左右。」格里芬的聲音從身後傳來，他端著兩杯咖啡走過來，「夠看見大致的形狀和聚集狀態，但要看清結合界面，至少需要10埃以下。」
陸小路接過咖啡，說了聲謝謝：「第一輪數據收集完成，接下來是三維重構和分類。我寫了個新的圖像對齊算法，也許能提升信噪比。」
「你還會寫算法？」格里芬有些驚訝。
陸小路難得地露出一絲微笑：「在德國的時候，我輔修了計算生物學，結構生物學現在就是一半實驗、一半計算。」
兩人並排坐在工作站前，陸小路調出他編寫的程序界面，代碼簡潔高效，注釋清晰，顯示出紮實的計算機科學功底。
「這個聚類算法很有創意。」格里芬仔細閱讀後評價，「你不僅按形狀分類，還加入了局部膜曲率和鄰近蛋白分布作為特徵，這樣能更好地區分真實的信號和噪音。」
「膜蛋白的功能往往受微環境影響。」陸小路解釋道，「同一個蛋白在平坦膜區域和曲率高的區域構象可能不同，與鄰近蛋白的相互作用也會改變其可及性。我們設計的K因子最終要在真實的腫瘤環境中工作，所以這些信息很重要。」
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