第539章 別人走過的路，未必走得到盡頭（2/2）

自前年年，科技大學發現β-煙醯胺單核苷酸可將實驗組壽命延長30%後，葉氏製藥的β-煙醯胺單核苷酸價格就一直居高不下。直到今年，高價收購的武田藥業工業憑藉首款平價「長壽藥」艾沐茵（核心成分β-煙醯胺單核苷酸），才迅速將其推向普羅大眾。艾沐茵和補腦針上線永旺超市、家樂福超市後，立即引發富人們瘋搶，短期內便獲得眾多好評。令外界不可思議的是，武田藥業上升勢頭很快，僅4個月，艾沐茵系列產品銷量飛漲了30倍。

值得一提的是，艾沐茵是全球第一家，也是目前唯一一家通過FDA標準GRAS安全認證的「長壽藥」產品，這無疑給其上了一道「安全閥」。「長壽藥」把長壽藥授權給武田等自家子公司後降價銷售，業績出現了暴漲，對於葉華來說，如今面對性價比更高、產品更安全、銷售渠道更廣的艾沐茵，其實賺得更多。

「葉老師，自噬與衰老相關的信號通路、自噬的受損如何導致年齡相關的疾病，以及相關的自噬誘導劑又是如何的呢？」余小紅坐下後側頭看了眼她身旁葉華問道。

「自噬是由多種應激壓力誘導的，包括營養剝奪、生長因子缺乏、基因毒性壓力、蛋白質和細胞器受損。自噬通過清除受損的組分和維持能量和營養分子的供應來減輕這些壓力。在調節自噬的多種信號傳導通路中，與衰老和壽命相關的兩種激酶不得不引起重視：mTOR和AMPK。mTOR是自噬的負調節因子，它響應來自營養素和生長因子通路的信號，以控制細胞的生長和代謝。在營養充足的條件下，mTOR磷酸化ULK1並阻止其與ATG13和FIP200（ULK相互作用蛋白）形成複合物，從而抑制自噬。相反營養飢餓等應激壓力抑制mTOR並促進自噬。相比之下，AMPK正向調節自噬。AMPK由能量壓力激活，它通過AMP/ ATP比率的增加來感知。激活後，AMPK通過多種機制刺激自噬。首先，它磷酸化並激活ULK1和Beclin-1-VPS34複合物，以促進自噬體誘導的早期反應。其次，AMPK通過磷酸化和抑制RAPTOR（mTOR的調節相關蛋白）來抑制mTOR。最後，AMPK模擬TSC1-TSC2複合物活性，其抑制mTOR。」一邊說著，葉華一邊在余小紅的筆記本上寫寫畫畫起來。

「這是調節自噬和壽命的信號通路。自噬過程中的不同階段受不同的信號影響。自噬途徑中的第一步是前自噬體結構的成核，其受ULK1 / 2-ATG13-FIP200激酶複合物的調節。營養素和生長因子通過受體酪氨酸激酶（例如胰島素生長因子受體）觸發向下游效應物的信號傳導。最終，這些信號會到達mTORC1和AMPK上，它們協調地修飾ULK複合物以影響其在PAS形成中的功能。熱量限制，雷帕黴素和二甲雙胍通過mTOR-AMPK軸影響信號傳導以激活ULK1/ 2並促進自噬途徑中的早期步驟。隨後通過Beclin-1，ATG14和VPS34形成的複合物修飾PAS以形成隔離膜，其擴張與涉及ATG7，ATG5，ATG12，ATG16和ATG3的兩種泛素樣反應相關，最終將磷脂醯乙醇胺綴合到LC3。這一過程由調節ATG表達的轉錄因子TFEB和FOXO3a控制，還通過脫乙醯酶Sirtuin-1和乙醯轉移酶EP300的轉錄後乙醯化來控制。熱量限制，白藜蘆醇和亞精胺影響LC3綴合過程以激活自噬。LC3-Ⅱ靶向自噬體膜，對於膜擴增和內容物隔離是必需的。最後，自噬體密封，並通過自噬體-溶酶體融合將隔離的內容物遞送至溶酶體。」

「自噬對維持蛋白質穩態至關重要。自噬與泛素蛋白酶體系統協作降解有毒蛋白。有絲分裂後細胞表現出受損的蛋白質穩態，進而導致與年齡相關的神經退行性疾病。在大腦神經元中，自噬受損促進了與神經退行性疾病相關的有毒蛋白質聚集體和受損細胞器的累積。阿爾茨海默病是最常見的與年齡相關的神經退行性疾病。AD涉及細胞外β-澱粉樣蛋白斑塊的沉積和細胞內含有超磷酸化tau的神經原纖維纏結。Aβ和tau是自噬的底物，載滿未消化底物的自噬結構表明AD中的自噬受損。跨膜蛋白中的AD相關突變也導致自噬過程受損。帕金森病是由多巴胺能神經元變性引起的與年齡相關的神經變性疾病。其與含有α-突觸核蛋白的細胞內蛋白質聚集體增加和其他細胞擾動（包括線粒體功能障礙和失調的自噬）相關。雖然α-突觸核蛋白聚集體抑制分子伴侶介導的自噬，但它們也會損害自噬體成熟和溶酶體降解。可溶性α-突觸核蛋白水平的增加導致ATG9的錯誤定位，並抑制自噬體形成........」

「自噬功能出現障礙導致與年齡相關的疾病。a，自噬通過降解錯誤摺疊和聚集的蛋白質來維持蛋白質穩定。泛素化綴合系統的E2活化酶和E3連接酶促進蛋白質聚集體的泛素化，隔離在自噬體內並隨後在溶酶體內降解。b，通過線粒體自噬清除受損的線粒體。E3泛素連接酶被募集到受損的線粒體中，在那裡它們促進線粒體蛋白質的泛素化。自噬貨物受體識別泛素修飾的線粒體，促進它們在自噬體內的隔離和溶酶體介導的分解。線粒體損傷相關的分子也可能引發炎性細胞因子的產生。c，自噬通過促進核層的分解和降解來調節衰老。年齡相關的基因毒性應激刺激核層內的LC3和lamin B1與染色質片段一起出芽進入細胞質。細胞質染色質片段刺激先天免疫途徑，並通過自噬膜捕獲遞送至溶酶體進行降解。在衰老期間從溶酶體釋放的游離胺基酸支持合成代謝活性，包括構成SASP的炎性細胞因子的產生。」

「我們開發了增強自噬功能以治療年齡相關疾病的藥物。常見的就是模擬CR即熱量限制的生化生理作用來誘導自噬的藥物，即所謂的CR模擬物，通過靶向營養感應途徑激活自噬，包括作用於mTOR，AMPK，IGF-1和Sirtuins的小分子化合物。如雷帕黴素、二甲雙胍、白藜蘆醇和亞精胺。雖然變構mTOR抑制劑雷帕黴素延長了哺乳動物的壽命並改善了小鼠的神經變性和骨關節炎，但副作用（如免疫抑制和胰島素抵抗）限制了其在抗衰老療法的應用。這推動了更優異mTOR抑制劑的開發，如第三代mTOR抑制劑—Rapalink-1。目前被批准用於治療糖尿病的二甲雙胍也可能延緩衰老。白藜蘆醇和亞精胺是營養補充劑，可延長動物壽命，改善小鼠的神經變性，代謝功能障礙和炎症。

「我就說說具有代表性的自噬誘導劑及其作用機制。例如BH3-模擬物，通過減輕Beclin-1的Bcl-2抑制而誘導自噬，如Navitoclax / ABT-263和ABT-737。我們另外一組研究人員利用一個小分子庫篩選鑑定了15種自噬誘導化合物，其選擇性地靶向衰老細胞，包括多種熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑，其抑制了原代小鼠中的老年疾病。這些發現支持使用藥理學自噬誘導劑治療與年齡相關的疾病........」

「葉老師，你說的這些我都在資料庫里了解一些，我也想成為葉老師你這樣的以為諾貝爾獎的教授，有沒有快速點的途徑？。」

「小紅，諾貝爾獎哪裡這麼容易拿的，去我家，我再幫你補補課。」

「........」